“西域”一词，最早见于《汉书·西域传》，是和张骞的名字分不开的。西汉时期，狭义的西域是指玉门关、阳关(今甘肃敦煌西)以西，葱岭以东，昆仑山以北，巴尔喀什湖以南，即汉代西域都护府的辖地。广义的西域还包括葱岭以西的中亚细亚、罗马帝国等地，包括今阿富汗、伊朗、乌兹别克，至地中海沿岸一带。
西域以天山为界分为南北两个部分，百姓大都居住在塔里木盆地周围。西汉初年，有“三十六国”：南缘有楼兰(鄯善，在罗布泊附近)、菇羌、且末、于阗(今和田)、莎车等，习称“南道诸国”；北缘有姑师(后分前、后车师，在今吐鲁蕃)、尉犁、焉耆、龟兹(今库车)、温宿、姑墨(今阿克苏)、疏勒(今喀什)等，习称“北道诸国”此外，天山北麓有前、后蒲额和东西且弥等。它们面积不大，多数是沙漠绿洲，也有山谷或盆地。人口不多，一般两三万人，最大的龟兹是八万人，小的只有一二千人，居民从事农业和畜牧业。除生产谷物以外，有的地方如且末又盛产葡萄等水果和最好的饲草苜蓿。畜牧业有驴、马、骆驼。此外，还有玉石、铜、铁等矿产，有的地方居民已懂得用铜铁铸造兵器。天山南北各国，虽然很小，但大都有城郭。各国国王以下设有官职和占人口比重很大的军队。公元前二世纪，张骞出使西域以前，匈奴贵族势力伸展到西域，在焉耆等国设有幢仆都尉，向各国征收繁重的赋税，“赋税诸国，取畜给焉”，对这些小国进行奴役和剥削。
当时，正在伊犁河流域游牧的大月氏，是一个著名的“行国”，40万人口。他们曾居住在敦煌和祁连山之间，被匈奴一再打败后，刚迁到这里不久。匈奴杀月氏王，“以其头为饮器”因此，大月氏与匈奴是“世敌”所以，张骞出使西域并没有完成本身任务。汉朝日趋强盛后，计划积极地消除匈奴贵族对北方的威胁。武帝听到有关大月氏的传言，就想与大月氏建立联合关系，又考虑西行的必经道路——河西走廊还处在匈奴的控制之下，于是公开征募能担当出使重任的人才。建元三年，即公元前138年，张骞“以郎应募，使月氏”“郎”，是皇帝的侍从官，没有固定职务，又随时可能被选授重任。张骞，汉中成国人。他是一个意志力极强、办事灵活而又胸怀坦荡、善于待人处事的人。他出使中途即被匈奴截留下来，在匈奴十多年，始终保持着汉朝的特使符节，匈奴单于硬叫他娶当地人作妻，已经生了儿子，也没有动摇他一定要完成任务的决心。他住在匈奴的西境，等候机会。
张骞终于找到机会率领部属逃离了匈奴。他们向西急行几十天，越过葱岭，到了大宛(今乌兹别克共和国境内)。由大宛介绍，又通过康居(今哈萨克共和国东南)，到了大夏。大夏在今阿姆河流域。张骞这才找到了大月氏。十多年来，大月氏这个“行国”已发生了很大变化：一是在伊犁河畔受到乌孙的攻击，又一次向西远徙。乌孙，63万人，也是个“行国”，曾在敦煌一带游牧，受过大月氏的攻击。后来匈奴支持乌孙远袭大月氏，大月氏被迫迁到阿姆河畔，而乌孙却在伊犁河留住下来。自从大月氏到了阿姆河，不仅用武力臣服了大夏，还由于这里土地肥沃，逐渐由游牧生活，改向农业定居，无意东还，再与匈奴为敌。张骞在大月氏逗留了一年多，得不到结果，只好归国。回国途中，又被匈奴拘禁一年多。公元前126年，匈奴内乱，张骞乘机脱身回到长安。张骞出使时带着100多人，历经13年后，只剩下他和堂邑父两个人回来。这次出使，虽然没有达到原来的目的，但对于西域的地理、物产、风俗习惯有了比较详细的了解，为汉朝开辟通往中亚的交通要道提供了宝贵的资料。
匈奴奴隶主对西域各族人民的剥削、压迫是极其残酷的。西汉的封建制度，较之匈奴的奴隶制度要先进得多。因此，新疆境内的各族人民都希望摆脱匈奴贵族的压迫，接受西汉的统治。西汉在那里设置常驻的官员，派去土卒屯田，并设校尉统领，保护屯田，使汉族人民同新疆各族人民的交往更加密切了。