除了人为因素，朱由检在位期间，还遇到了百年难得一遇的“小冰河时期”，以及各种大瘟疫。他一直用尽心力想复兴明室，结果却不尽如人意。朱由检还是没能拯救明朝，1644年4月，李自成率领农民起义军攻入京城。那么，明朝灭亡前一夜，朱由检是怎样度过的，做了些什么？
4月23日，农民起义军围攻京城。24日晚上，朱由检带着贴身太监王晨恩登上今北京景山。城外战火连天，他站着久久没有言语，只能唉声叹气，其他什么也做不了。然后，他回到了皇宫中，一边饮酒，一边命人传召太子朱慈烺、永王朱慈照、定王朱慈炯，想再见一见孩子们。此时，有太监劝他向李自成投降，被其一剑刺死。朱由检知道自己难逃一死，但不能让年幼的孩子跟着自己一起赴死，他们还小，不应该就这样没了。留得青山在，不怕没柴烧。于是，他简单叮嘱几句后，把3个儿子送到了外戚家避难。
随后，朱由检命周皇后、袁贵妃来见自己。他哭着对周皇后说：“你身为一国之母，理应殉国！”周皇后哭着回答道：“臣妾跟了皇上18年，您没有听过我一句话才会变成现在这样。现在您让臣妾死，我怎敢不死？”说完，她就自缢而亡。朱由检又对袁贵妃说：“你跟随皇后去吧！”袁贵妃哭着拜别他后，也自杀了。处理完了妃嫔，他又召来年仅15岁的长平公主，哭着对女儿说：“你为什么要降生到皇宫中呢？”说完，朱由检用左袖遮住自己的脸，狠心右手拔刀向长平公主砍去。她左臂和右肩被砍中，昏死过去。接着，他用剑刺死了年仅6岁的小女儿昭仁公主，以及数位妃嫔，催促张皇后自行了断。从朱由检处理儿子和女儿的态度，进一步证明了古代帝王家重男轻女的思想有多严重，这也是古代女性的悲哀。
起义军将朱由检和周皇后的尸体挂在东华门上示众，后被扔在紫禁城北边的河边。当地的老百姓不忍心一代皇帝就这么曝尸荒野，便把他葬在了田贵妃的墓中。直到清军入关后，朱由检才被移葬思陵。