1577年，被父亲从学校接回，不得已帮父亲做了一段时间的生意。他当过肉店学徒，也曾在乡村学校教过书，还干过其他各种职业这使他增长了许多社会阅历。
莎士比亚读书时就卓尔不凡，与众不同。有传言说他曾在一个叫托马斯·露西的富裕财主兼地方行政长官的土地上偷猎，结果被露西的管家发现，他为此挨了揍。出于报复，他写了一首讥讽大财主的打油诗。这首诗没过多久便传遍了整个乡村。大财主无论走到哪里，总有人用这首打油诗来嘲笑他。托马斯乡绅非常恼火，于是就想惩罚莎士比亚，莎士比亚因此被迫离开斯特拉福德小镇，到伦敦避难。
莎士比亚还在斯特拉福德小镇居住时，就对戏剧表演已经非常熟悉。经常有一些旅行剧团到斯特拉福德小镇表演。
1582年与一个农民之女安妮·海瑟薇结婚，1585年育有一子哈姆尼特·莎士比亚。1586或1587年他到了伦敦，当时戏剧正迅速地流行起来。他先在剧院当马夫、杂役，后入剧团，做过演员、导演、编剧，并最终成为剧院股东。
1588年前后开始写作，先是改编前人的剧本，不久即开始独立创作。到1590年年底，莎士比亚已经成为伦敦一家顶级剧团——詹姆斯·伯比奇经营的“内务大臣供奉剧团”——的演员和剧作家。后来，莎士比亚向人证实了自己是一个脚踏实地、品行端正之人，他成为了剧团的股东，很快赢得了同仁们的尊敬和爱戴。
从1594年起，他所属的剧团受到王宫大臣的庇护，称为“宫内大臣剧团”詹姆斯一世即位后也予以关爱，改称其为“国王的供奉剧团”，因此剧团除了经常的巡回演出外，也常常在宫廷中演出，莎士比亚创作的剧本进而蜚声社会各界。
1596年，他以他父亲的名义申请到“绅士”称号和拥有纹章的权利，又先后3次购置了可观的房地产。1597年，莎士比亚重返家乡购置房产，度过人生最后时光。他虽受过良好的基本教育，但是未上过大学。
1599年莎士比亚参加了伦敦著名的环球剧院，并成为股东兼演员。莎士比亚逐渐富裕起来，并为他的家庭取得了世袭贵族的称号。1612年他作为一个有钱的绅士衣锦还乡。
莎士比亚在伦敦住了二十多年，而在此期间他的妻子仍一直呆在斯特拉特福。他在接近天命之年时隐退回归故里斯特拉特福。
1616年莎士比亚在其52岁生日那天不幸去世，葬于圣三一教堂。死前他留有遗嘱。他的两个据说比较可靠的肖像是教堂中的半身塑像和德罗肖特画像，手迹则有6份签名和《托马斯·莫尔爵士》一剧中三页手稿。