公元前210年，秦始皇打算南下视察东南边的国情，这是他第五次巡游。随行人员除了丞相李斯，中车府令赵高之外，还有秦始皇最疼爱的小儿子胡亥，一行人浩浩荡荡于十月从咸阳出发，先是到达云梦（位于今湖北省中部偏东孝感附近），在这里，秦始皇遥对着九嶷山拜祭舜帝，然后从丹阳进入浙江境内，渡过钱塘江，到达会稽郡（在今江苏苏州），在会稽山上祭祀大禹，还把自己的功绩刻在会稽山的大石头上。随后便从会稽郡北面走到琅琊（今山东胶南），再一路朝北直到荣成山（今山东威海境内），然后就是芝罘（山东半岛北部），到这里的时候，巡游队伍就转向朝西边行进，准备回到咸阳，等走到平原津（今山东平原南）的时候，秦始皇因为过度操劳和长途跋涉的原因，体力不支倒下了。随军的御医多次诊断、用药都不见好，众人便把秦始皇安排在沙丘行宫（今河北广宗西北）内休养。
秦始皇知道自己这次的病情很严重，怕是不久于人世，他连忙把赵高传唤到身边，要他写一封信给大公子扶苏，此时的扶苏正和蒙恬将军带领军队驻扎在上郡，秦始皇准备传位给扶苏。信中要求扶苏尽快赶回咸阳，如果秦始皇不幸驾崩，将由扶苏主持丧事。
然而秦始皇没能等到这封信送到扶苏的手里，这位千古帝王就带着遗憾离开了人世。
赵高写得一手好字，又擅长律法典籍，秦始皇很看重他，不但让他担任中车府令，还让他当胡亥的老师，因此赵高和胡亥的感情十分深厚，胡亥也事事都要征求赵高的意见。
话说秦始皇驾崩之后，赵高手里拿着那份遗诏，心情激动又忐忑。他一直有着不小的野心，想要找一个自己能控制得住的人当皇帝，扶苏肯定不行，一来和自己关系不好，二来他和蒙恬之间有怨恨，如果扶苏继位，自己肯定不得善终，而胡亥就是最好的人选。想到这儿，赵高就跑去和胡亥商量。胡亥那时虽然也有二十岁了，但智谋不够，而且特别依赖赵高，在赵高的花言巧语之下，胡亥很快就同意了这件事。随后赵高又去找丞相李斯，这么大的事情当然瞒不了丞相。起初李斯不同意，但在赵高的威逼利诱之下，他屈服了。
于是赵高和李斯秘密更改了遗诏，把胡亥立为储君，并写信给扶苏，用秦始皇的口吻要求扶苏和蒙恬自尽。接着便对外谎称秦始皇身体虚弱，不宜外出，凡事都由他们传递，就这么一路遮遮掩掩回到了咸阳。
没多久，扶苏和蒙恬的死讯就传来了，三人这才把秦始皇驾崩的消息告知天下，并拥护胡亥为秦二世。大臣们都蒙在鼓里，自然也没有人怀疑。胡亥登基后，李斯仍旧是丞相，赵高也没有升任，但朝中大权其实被赵高牢牢抓在手里。那些以前曾上书弹劾赵高的人都被他添油加醋、捏造事实告发到胡亥那儿，胡亥也不管三七二十一，把那些重臣统统杀了，秦二世唯恐篡位事情败露，连自己的兄弟姐妹都不放过，全部被处死。李斯看不过去，说了几句，也被秦二世判了死刑，落得个腰斩的下场，还被满门抄斩。最后赵高顺利地升任丞相一职。