后来刘备和诸葛亮在广都县检查工作，一看蒋琬不理政务，一天天迷迷瞪瞪过人生，糊里糊涂闯世界。刘备勃然大怒，要将蒋琬加处死，诸葛亮却对刘备说：“蒋公琰非百里之才，而是社稷之器，宰相之才，刘备经过仔细考虑。答应了诸葛亮请求，将蒋琬免罪，但还是将其罢免，因为在刘备看来，你再有能力和本事，却连这点小事都不愿意做，却偏偏喊着自己不受重用。这实在不是一个干大事的人，而对于打天下的刘备来说，你要么是武将善战如关羽张飞，要么能出谋划策，能决胜千里。而姜蒋琬既不善战，也不善谋。这显然很难得到刘备的重用。所以在刘备在位的时候，注定没有出头之日。所以蒋琬虽然跟随刘备虽早，但始终没有得到重用。直到刘备在223年死后。蒋琬才算迎来了政治上的春天。
在诸葛亮出任丞相开牙建府之后，蒋琬被诸葛亮应招入相府，为东曹掾，又举他为茂才。之后为丞相参军，也就相当于诸葛亮的办公室主任。在诸葛亮出兵北伐之后。蒋琬作为丞相府留守，负责后勤工作，以及代行丞相事务。为相府长史兼抚军将军，成为事实上的成都最高军政长官。蒋琬和诸葛亮，一个前线一个后方配合得很好，诸葛亮曾经密诏给刘禅，诸葛亮于是密表刘禅：“臣如果出了什么意外，军国大事可以全部交给蒋琬。蒋琬应该是诸葛武侯精心保护的心腹、一手提拔的嫡系。
公元234年，诸葛亮病逝。虽然他已经公认的接班人，但此时的蒋琬有个最大的政治对手杨仪，杨仪深受诸葛亮重用，长期随诸葛亮北伐，杨仪的职务当时是相府长史兼绥军将军，蒋琬和杨仪的级别相当，但有一点是蒋琬无法比拟的，就是杨仪在军中人脉很广，这是蒋琬所不具备的，还有一个就是当时的军中第一人魏延，他的地位和官职都远远高于蒋琬，让这二人同时臣服于蒋琬，这恐怕很很难。果然，诸葛亮刚刚去世，杨仪和魏延就分别上书，指责对方造反，蒋琬在这一点上支持了杨仪，后来魏延被杀。待回到成都之后，杨仪因怨言被杀。蒋琬才得以坐稳职务。
公元234年冬，蒋琬被任命为尚书令，不久又加行都护、假节，领益州刺史，再升为大将军、录尚书事，封安阳亭侯。此时成都上至刘禅下至百姓都在观察这位新任宰相如何处理政务，此时的蒋琬既没有忧伤的表情，又没有欢喜的脸色，言谈举止如同平常一样，于是逐渐服众。蒋琬秉性仁慈，生性宽厚。很快就稳定的蜀汉政局。公元238年，曹魏太尉司马懿和幽州刺史毋丘检讨伐公孙渊，有人提议再次讨伐曹魏。为了便于行事，刘禅命蒋琬开府治事，加大司马衔，享受和诸葛亮一样的政治待遇，这是蜀汉第二位开府治事的宰相，刘禅还告诫蒋琬，“贼寇反乱未除，曹睿又凶狠骄横，辽东三郡人民难于忍受暴虐，于是相互连结，与魏分离。曹睿又大举兴兵征夫，与其相互攻打。往者秦朝灭亡，陈胜、吴广首先发难，如今有此变故，这是天赐良机。您应严整治军，总率各军屯扎汉中，一待东吴举兵北进，两国构成东西犄角之势，伺机进击”
蒋琬入汉中准备北伐，但蒋琬不善军事，因此用兵更为谨慎。蒋琬放弃了诸葛亮占据用庸凉的战略意图，意图采用水战方式，占据汉水上流，从而攻取上庸和西城等三郡，也就是占据曹魏东部，蒋琬实际上是想循当年刘封与孟达取东三郡得之旧路，沿汉水东下,取东三郡。但诸葛亮屡次北伐,却从未尝试过从汉水东下的线路。蜀建兴八年(公元230年),曹魏三路伐蜀，司马懿所领一路即从西城逆汉水而上,也是半途而废。所以蒋琬这个战略意图遭到蜀汉群臣的一致反对。但蒋琬也只有放弃。蒋琬不是不支持北伐，而是没能力北伐。他的新战略不被蜀汉所有人看好，其中还包括姜维。但此时蒋琬的身体也是每况愈下，在他的提议之下，刘禅加封费祎为大将军，与蒋琬一起录尚书事，第二年，蒋琬以自己病重为由，将益州刺史也交给了费祎，算是完成了权力交接，从公元234年蒋琬主政，到公元246年蒋琬病逝，蒋琬执掌朝政十二年，比诸葛亮还多一年，而且他的年龄比诸葛亮大许多。
费祎深得诸葛亮器重，屡次出使东吴，堪称是蜀汉的“外交部长”多次与孙权、诸葛恪、羊茞等人面对答辩，不坠蜀汉威仪，孙权非常惊异于他的才能。孙权曾设宴招待蜀使费祎，先逆令群臣：“蜀使来时，伏食勿起。”不久费祎来到，孙权停食迎之，然而群下却自不起。费祎嘲之道：“有凤凰飞来了，麒麟懂得吐哺停食，奈何驴骡无知，只是伏食如故。孙权大为感慨，对费祎道：“先生是天下之淑德，将来必成为蜀朝的股肱重臣，恐怕不能常来东吴了。
公元235费祎拜为后军师。不久，代蒋琬为尚书令。十一月，经蒋琬举荐，刘禅封费祎为大将军，录尚书事。费祎复领益州刺史。在公元246年蒋琬去世以后，费祎继任丞相，252年刘禅命费祎开府治事。费祎深受刘禅器重，儿子娶公主，女儿是太子妃，双重皇亲。在治国政策上，费祎实行休养生息，恢复国力。但就个人能力上来说，显然不如蒋琬在位之时，国家虽然安定，但实际上已经处于下坡路。加上与姜维不和，重用陈袛。费祎和蒋琬一样，都属于守内的宰相。认为蜀汉无力北伐。应该以休养生息。费祎为相七年。
公元253年春节，大将军，成乡侯费祎在涪城举行岁首大会，由于喝高了，防范意识大幅度降低。被假装向他敬酒的魏国降将郭遁刺死，郭循当场就被费祎的护卫乱刀砍死。堂堂当朝宰相，居然遇刺而亡。顿时成为蜀汉头号政治案件。裴松之写的《三国志注》却认为姜维是最大的嫌疑犯。裴松之认为郭循的刺杀无非就两点，一是临时起意，二是刻意为之。就现场的情况来看，郭循应该是临时起意的。但实际上，姜维暗杀费祎的可能性不大，姜维职务比费祎低，但从职权上说姜维不隶属于费祎。姜维与费祎没有争权夺利的利益冲突、姜维的政治前途取决于刘禅而非费祎。费祎的遇刺和姜维没有直接利害关系。
郭循的刺杀对蜀汉是巨大的损失。蜀汉失去了自己的宰相，从此以后蜀汉每况愈下，在费祎死后第十年，蜀汉覆灭，经二帝四十三年。