1994年，主演电视剧《同桌的你》进入影视圈。1998年，参演电视剧《将爱情进行到底》，2003年凭借电影《我爱你》获得第9届中国电影华表奖优秀新人女演员奖，凭借电影《开往春天的地铁》和《我的美丽乡愁》分别获得第26届大众电影百花奖最佳女主角奖、第23届中国电影金鸡奖最佳女配角奖。同年凭借首导电影《我和爸爸》获得第23届中国电影金鸡奖导演处女作奖。
2004年，凭借其自编自导自演的电影《一个陌生女人的来信》获得第52届圣塞巴斯蒂安国际电影节最佳导演奖。
2006年1月，出任中国狮子联会“爱心形象大使”。2007年，因其书法清冽而又优雅被开发出“方正静蕾简体”。2008年，创立《开啦》电子杂志。2010年7月20日，执导个人第四部影片《杜拉拉升职记》，并获得中国大陆一亿的票房，成为大陆首个票房破亿的女导演。2012年11月担任第四季《中国达人秀》观察员。2015年2月9日，执导的爱情电影《有一个地方只有我们知道》上映。2017年，担任校园科幻题材网剧《同学两亿岁》的监制。2018年5月，首次参加北京卫视大型明星跨界音乐真人秀节目《跨界歌王第三季》担任首发演唱嘉宾。