李定国，字宁宇，陕西绥德人，但也有人说他是云南人，自幼就父母双亡，由一个陕西商人带到陕西绥德。不管李定国是陕西人还是云南人，反正他的出身是很贫寒的。
１６３０年，张献忠在绥德北面的米脂县起义，许多饥民纷纷加入了农民军，当时只有１０岁的李定国也在其中。张献忠经常教这些儿童练习骑射等杀敌本领，李定国表现得很优秀，被张献忠收为义子。
李定国从此跟随张献忠的农民军转战在四川、湖北等地，逐渐地成长为一名优秀的青年将领。在１６４１年２月２１日，李定国率２８骑用缴获的兵符骗开了城门攻破了襄阳，擒杀了襄阳王朱翊铭，迫使明朝的东阁大学士杨嗣昌自杀。
在清军还没有到来以前，南明和大西军在殊死火拼。李定国官拜安西将军，前军都督，在川北、川南等地作战。张献忠部被明朝杀得大败，丢失了重庆。１６４６年，趁火打劫的清军进攻四川。张献忠被迫放弃了成都。１２月，在西充凤凰山的作战中，张献忠不幸中箭被俘，惨遭清军杀死。
大西军呈现出树倒猢狲散的态势，只剩下不到６万人，由孙可望、李定国等四人指挥。被迫向南撤退，大西军攻破重庆，杀死明将曾英，攻入贵州，一路所向披靡，１６４７年２月又攻入云南。
此时的云南正值少数民族地方官吏沙定洲叛乱，攻城陷府，明朝军队承现出土崩瓦解之势。大西军适时地打出了援助明军平叛的旗号，得到了明朝地主劣绅的支持，得以补充了兵饷和粮秣。孙可望等人指挥军队顺应民心，吊民伐罪，很快地击溃了沙定洲的叛军，收复了昆明。１６４７年４月，李定国独自领一支人马从昆明南下，追击沙定洲，将叛匪围困在临安。经过几个月的艰苦攻坚战，终于生擒了沙定洲，把他押解到昆明处死。李定国因此而名声大噪，成为西南边陲最知名的汉族将领，他的队伍也迅速地扩充，吸收了大量的彝族白族少数民族兵员，发展到５万多人，成为四支大西军中势力最强大的一支。
但在胜利的同时，大西军的领导权问题日益凸显，张献忠的四个义子各怀鬼胎，长子孙可望当仁不让地以继承人的身份自居，为了树立权威，对李定国采取杀一儆百的手段，找碴要当众杖责李定国，在众将的劝说下，李定国为了顾全大局，忍受了杀威棒的处罚。
１６４７年４月，大西军攻取了云南西部，生擒了明朝的名士杨知畏，孙可望没有杀他，以礼相待。大西军与明朝在云南出现了冰释前嫌，共同抗清的迹象。第二年，大西军事实上已控制了整个云南省。
１６４９年，孙可望派杨知畏去广东肇庆见南明皇帝面临覆灭的南明永历王朝得到大西军的支持，才又苟延残喘。孙可望镇守贵阳，李定国奉命移师昆明，镇守云南，他的英雄事迹这时正式上演。李定国在云南采取了轻税薄役，减轻人民负担，鼓励发展教育等政策，得到了群众的拥护。他同时还日日操练兵马，训练了三万精兵从缅甸购入许多大象，编练了一支特种部队象兵，极大地提高了部队的作战能力。
孔有德退守桂林。７月２日，李定国马不停蹄地组织兵力对桂林进行攻城，昼夜不息。４日，李定国部攻克了桂林，清朝的定南王孔有德走逃无路，投火自杀；另一个降清的叛徒陈邦传被生擒，押解至贵阳处死。紧接着李定国又攻占柳州、悟州等地，将清军逐出占领了广西全境。李定国的大军继续北上，攻克湖南的永卅ｌ、衡阳、长沙，前锋推进到岳州。还分兵东进，一直攻到江西的吉安。只半年时间，李定国就攻占了二州十二府，辟地三千里，而且大军所至，秋毫无犯。
１６５２年ｌ１月，清派敬谨亲王尼堪领十万精兵向李定国发起反攻。李定国自知敌军来势汹汹，而本部连续作战已疲惫不堪，恐难以与强敌抗衡。于是退避三舍，主动放弃了长沙，退守衡阳。１１月１９日，清军追击到衡阳城下，两军在衡阳展开激战，李定国原命副手马进忠、冯双礼领一军前后夹击尼堪，孙可望怕李定国成了大功，故意破坏，阻止冯双礼等前往助战，于是李定国陷入苦战中，双方血战四昼夜，难分伯仲。２３日，李定国佯败，将清军引入伏击圈，层层包围。敬谨亲王尼堪率军左冲右突始终无法突围，十万大军最终全军覆灭，敬谨亲王尼堪本人亦被击毙。
也没有办法也只好放弃衡州撤退到宝庆。顾城先生在《南明史》中谈到，“探讨南明的历史，有一个基本论点是可以通过大量事实证明的，这就是在力量对比上，南明的兵力和潜在力量并不逊于清方。其所以屡战屡败，丧师失地，根本原因在于各种抗清势力之间矛盾重重，互相拆台，甚至自相火并，使兵力相当有限的满洲贵族坐收渔翁之利。”是不无道理的分析。
然后孙可望连续写信邀请李定国到沅州商议军机，正在李定国准备动身时，李定国在孙可望身边的心腹龚彝派人来报讯，孙可望阴谋在李定国到达沅州后对他下毒手。于是李定国中止了沅州之行，并写信责问孙可望。为了避免与孙可望正面冲突，李定国留下部分军队驻守湖南，被迫自率五万大军南下两广。孙可望一见李定国离开了湖南，就率领他的十多万军队来进攻清军，也想打个大胜仗来提高自己的威望。１６５３年３月，因为骄傲轻敌，孙可望被清将屯齐在宝庆杀败。见康熙二十四年《宝庆府志》卷二十一《武各志?兵纪》云：“十年四月，贝勒率师大败孙可望于周家铺，横尸遍野。可望单骑走武冈。我师乘胜逐之，遂复宝庆府。”孙可望把李定国占领的许多地方丢掉了。
李定国也开始连连背运，离开湖南进入广西，想夺回广东。首先在永州失利，攻打肇庆失败，只占领了化州、吴川、信宜等小州县。再攻桂林失利，退回柳州。１６５３年７月，不除掉李定国，孙可望寝食难安，他竟然派部将冯双礼进攻李定国，南明内部大规模的内战一触即发，李定国设计伏击生擒了冯双礼，便予以释放，冯大受感动，倒向李定国一边。内战也因此被延缓了。
李定国是南明最杰出的军事家，他用卓越的战略眼光分析全局。与孙可望并力恢复湖广然后东进的计划已不可能实现，他决定联络郑成功共图复兴大业。
他的战略意图是，同郑成功会师，首先收复广东，进而夺取福建、江西、浙江、江苏等省。１６５４年，经过休整的李定国会同联络郑成功的水军等其他反清组织，号称二十万大军围攻广东的新会。当时清廷的主帅平南王尚可喜、靖南王耿继茂惮于李定国的威名，蛰伏在广州不敢救援。但是李定国围攻小小的新会县城竟然从６月开始一直打到１２月中旬，长达半年之久，始终无法破城。战斗非常地惨烈，因为断粮，守城清兵竟然而食。
１２月１４日，清廷委派的靖南将军朱马喇领兵前来救援新会。尚可喜等也出兵助战。经过四天激烈战斗，到１８日，李定国的象兵遭到清兵的炮击而回走，冲乱了自己的队伍，清军骑兵从两翼突击，李定国抵敌不住，全线溃败，一直败退到南宁才稳住阵脚，两广交界的二十多个州县全部丢失了。李定国筹划的恢复广东、进取江南战略完全失败，这以后他再也没有力量和机会进入广东了，南明复兴的希望也从此化为了泡影。
１６５７年８月，孙可望起兵十四万进攻云南，与李定国部对峙在交水，孙可望手下的大将马进忠、马宝等等纷纷临阵反水。孙可望众叛亲离，最后仅剩下妻子等二十多人，逃到长沙，向清朝投降，成为了可耻的叛徒。
孙可望的叛乱虽然平息，但是永历政权的力量被极大地削弱，尤其是马吉翔为代表的隐患并没有被铲除。马吉翔曾与孙可望勾结，为非作歹，李定国原本要逮捕马吉翔，但马吉翔托人找李定国说好话，并且极力地为李定国歌功颂德，骗取了李定国的信任，得以继续留在永历帝身边。同时李定国在收编孙可望的军队时没有一碗水端平，引起了军内的不和。
１６６１年７月，吴三桂领十万大军开进缅甸，１２月３日，缅甸国王向吴三桂交出了永历帝，南明政权至此覆灭。李定国等曾密谋在吴三桂押解永历帝去北京途中进行拦截。１６６２年４月，永历帝在昆明被吴三桂杀害。
李定国听说永历帝遇害的消息，万分悲痛。李定国向东里、暹罗借兵计划失败，同时军中将士因为水土不服纷纷病倒，一连串的打击接踵而来。１６６２年６月１１日，李定国４２岁生日这一天在百感交集、无限的郁闷中也病倒了。６月２７日夜，李定国召其子及部将到跟前告诫：“宁死荒外，勿降也！”言毕，气绝而亡，一代名将李定国于云南的勐腊与世长辞了。