崇祯三年，贫民出身的张献忠在家乡组织农民起义，并自号“八大王”，在这支起义队伍中有一个同样出身贫苦的十岁少年李定国，张献忠看到他相貌不凡，将其收做养子，这之后李定国追随张献忠征战四方。李定国成年后，勇敢善战，为张献忠所钟爱。公元1644年十一月，张献忠正式在成都建立大西政权，李定国以战功卓著被封为安西将军。李定国作战时常一马当先，英勇无比，被人称之为“万人敌”但两年之后清军南下，张献忠引兵拒战，于1647年1月在西充凤凰山被射死。
战象桂林之战中清定南王孔有德兵败自焚而死同年春，清廷命定南王孔有德由桂林出河池，进攻贵州，并命吴三桂率军进攻川南，三月，李定国率步骑八万和五十头战象出征。他兵分三路，合攻桂林，七月初一，孔有德率精锐来攻，李定国利用象军冲阵致使孔有德大败，大西军乘势包围桂林城。七月初四，大西军登云梯攻城，孔有德自知走投无路，自焚而死。桂林大捷后，广西全境很快被收复，李定国又挥军湖南攻克长沙，并令部将攻占广东西北部和江西西部，自兵以来收复两个州，十六个郡，大致有三千里的土地重新回到南明政权手里，取得了史称“湘桂大捷”的胜利。
衡阳之战斩清敬谨亲王尼堪清军在湖广接连失利，使清大为震惊，急忙命洪承畴经略湖广、云贵、两广，趋长沙。1652年十一月，清廷又派敬谨亲王尼堪任定远大将军，率领三贝勒、八固山共十五万精兵朝长沙扑来。十一月十九日，尼堪进抵衡州，李定国在蒸水率军出击，接着转战到城北香草庵、草街，不分胜负，接着李定国采用伏击战术致使清军大败，亲王尼堪被李定国手起刀落劈为两半，此战史称衡阳大捷。李定国的赫赫战功也引起了孙可望的忌恨，孙便率“驾前军”东进沅州追击李定国军，孙李二人开始内讧。1653年2月，与清军相遇的“驾前军”因骄傲轻敌被清军大败，孙可望急忙逃往峒江，两次大捷所得州县因此尽失，民死者将近百万，定国精锐亦挫者殆半。清平南王尚可喜也派舟师夺取了梧州和桂林。形势开始急转直下。
1652年末的南明形势此后李定国军转战两广，但皆因力量悬殊连连失利。1654年12月，李定国又在广东新会大败，身边仅剩下六千人，从此他企图恢复两粤的事业终于化成了泡影。1655年李定国与永历帝君臣相见于安龙，二月，永历帝迁朝廷于昆明并封李定国为晋王，所有大事都归李定国处理。但不甘心人孙可望又率军发动内战，孙军在交水之战中被李定国大败，孙可望随即降清并被封为“义王”，后被清军寻机射死。
1658年末的南明形势次年二月，白、李又合兵入缅，缅王集众十五万，巨象千余头来战。二人奋力苦战，大败缅军，但缅甸仍不交出永历帝，其时军中时疫流行，死亡相继，明军不得已移军亦渺赖山下。十二月，李定国又准备再度攻缅，忽闻缅王已献永历帝于吴三桂，遂愤懑欲绝说道：‘势既不敌，追无能为’”1662年，六月十一日，李定国正逢四十二岁生日时突然发病，接着又传来永历帝于四月初八已经被吴三桂绞杀的消息。李定国恸哭并命人为永历帝发丧，全军将士皆穿白衣。六月二十七日夜，悲痛十余日的李定国死于勐腊，临终前还嘱咐儿子及部下：“宁可死到荒郊野外，也不可投降。